氮原子广大存正在于活性分子和功用质料中。极度是正在医药周围，美国FDA准许的幼分子药物中，跨越80%的组织中起码含有一个氮原子。此中，伯胺是一种极度紧要的药效官能团，其引入往往能极大的蜕转变合物的心理活性。2022年环球贩卖额排名前200的幼分子药物中有20%以上起码含有一个伯胺基团，此中就蕴涵fingolimod，lisdexamfetamine，sitagliptin，和pregabalin等重磅药物（图1A）。另表，伯胺也是一类紧要化工合成中央体，可用于仲胺、叔胺、羟胺和含氮杂环化合物的高效合成。守旧的伯胺合成手法采用“预官能团化”战术。即最先正在原料的对象位点引入一个特定的官能团，然后再将其转化为伯胺（图1B）。正在民多境况下，每种前体的造备都需求多步合成，这大大低浸了工艺的方法结果和原子经济性。所以，成长伯胺化合物的简陋高效合成手法继续是化学家们的咨议热门。

　　碳氢键活化被以为是有机化学中的圣杯，将sp 3-碳氢键直接高效转化为伯胺无疑拥有卓异的原子经济性及紧要的使用代价。目前，固然化学家们一经竣工了从sp 3-碳氢键合成拥有爱惜基或代替基的胺类化合物的手法，然而还需进一步去除产品中的相应爱惜基或代替基技能取得伯胺。迄今为止，仅2018年诺贝尔化学奖取得者Frances. H. Arnold讲授基于细胞色素P450的非自然酶催化战术，初度竣工了一类生物合成和化学合成中均未报道的sp 3-碳氢键伯胺化反映。固然该酶促反映条目绿色温和，且针对特定底物竣工了高采选性，然而其手法仍存正在缺乏，如不对用于纷乱活性分子的伯胺化后点缀等（图1C）。

　　从上个世纪50年代起，通过模仿自然酶功用而开荒的仿生催化剂极大地督促了合成化学的成长。自2013年起，基于对有机化学反映战术和思绪的效仿，Frances. H. Arnold讲授开创性的通过酶定向进化战术，成长了一系列非自然酶催化反映，极大的饱舞了生物催化周围的成长。从非自然酶催化这个新的周围中吸取灵感，希望为守旧的仿生催化周围带来新的机会。克日，受到酶促sp3-碳氢键伯胺化的非自然功用开导，四川大学的贾知军讲授团队和南方科技大学的余沛源讲授团队协作，开荒了一种全新的铁催化sp3-碳氢键伯胺化的手法。该手法反映条目绿色温和，以水为溶剂，气氛条目下即可举办。从简陋的各样烷烃到纷乱的生物活性分子等百般底物，都能够通过该手法以优异的产率和采选性取得相应的伯胺化合物（图2）。闭连结果以“Iron-Catalyzed Primary Amination of C(sp 3)−H Bonds”揭橥正在《JACS》。

　　正在以前的碳氢键胺化反映咨议中，使用非爱惜的金属氮宾中央体竣工了sp 2-碳氢键的伯胺化反映。所以，何如将伯胺化反映的位点从sp 2-碳氢键变动到sp 3-碳氢键充满了挑衅性。本文作家正在把稳咨议了化学催化和酶催化系统后，揣摩金属催化剂的配体和反映溶剂恐怕会对非爱惜氮宾中央体的反映活性发作较大影响，进而蜕变反映途径。为了验证猜思，作家最先以4-氟乙苯为底物，正在区别溶剂中行使一系列金属卟啉类仿生催化剂举办了大批反映筛选。结果显示八氯酞菁铁催化剂（Fe IICl 8Pc）也许正在纯水中以47%的离散收率取得对象的sp 3-碳氢键伯胺化产品。通过进一步条目优化，作家挖掘到场5%的1,4-dioxane行动帮溶剂可将产率抬高到68%。另表，因为催化剂正在水溶液中的熔化性和聚集性有限，作家进一步索求了百般催化剂的固载手法，以改正催化剂正在水相中的聚集性，抬高催化结果。结果剖明，行使硅胶固载可将产率进一步抬高到76%。

　　正在取得了最优的反映条目后，作家对该手法的底物合用界限举办了稽核。百般官能团代替的底物均可兼容，sp 3-碳氢键的类型可扩展至苄位，烯丙位，乃至是简陋的非活化烷烃，该手法涌现出了广大的底物合用性（图3A）。作家也进一步将该手法使用于多种生物活性分子的伯胺化后点缀中。这些化合物蕴涵环氧化酶（COX）逼迫剂（3az 和 3ba）、脂质调治剂（3bb）、萜类化合物（3bc）、维生素（3bd）、类固醇激素（3be）、和离子通道阻断剂（3bg）等（图 3B）。作家还将该手法使用于药物分子美金刚的克级合成（图 3C），进一步表明确该手法的合成适用性。末了，作家通过一系列的机理实践咨议剖明，该反映发作sp 3-碳氢键伯胺化的采选性首若是由催化剂所决心的，且水对反映活性的晋升至闭紧要。另表，作家通过一系列自正在基实践和密度泛函表面（DFT）揣度揭示了碳氢键活化的症结活性物种为质子化的铁氮宾中央体（Int1），该活性物种最先活化底物中的sp 3-碳氢键，进而发作氢原子变动天生碳自正在基，随后发作疾速的自正在基反弹天生伯胺产品（图 3D）。

　　总之，作家基于非自然酶功用开导的仿生催化理念，成长了一种新的铁催化sp 3-碳氢键伯胺化手法，处分了此刻相应酶促反映的少许限度性，为伯胺化合物的绿色合成供给了新的权术。同时该职责也是化学手法学成长中化学到酶学再到化学螺旋式成长的展现。